Distribusi obat
: perpindahan obat dari sirkulasi darah ke suatu tempat di dalam tubuh (cairan
dan jaringan)
Setelah obat masuk ke
dalam sirkulasi darah (sesudah absorpsi), obat tersebut akan dibawa ke seluruh
tubuh oleh aliran darah dan kontak dengan jaringan-jaringan tubuh di mana
distribusi terjadi.
Cairan tubuh total berkisar antara 50-70% dari berat badan. Cairan tubuh
dapat dibagi menjadi :
- Cairan ekstraseluler yang terdiri atas plasma darah (kira-kira 4,5% dari berat badan), cairan interstisial(16%) dan limfe (1-2%).
- Cairan intraseluler (30-40% dari berat badan) merupakan jumlah cairan dalam seluruh sel-sel tubuh.
- Cairan transeluler (2,5%) yang meliputi cairan serebrospinalis, intraokuler, peritoneal, pleura, sinovial dan sekresi alat cerna.
Untuk dapat masuk ke dalam salah satu cairan tubuh ini suatu obat harus
melewati sel-sel epitel, atau dengan kata lain obat harus bisa masuk ke dalam
sel-sel.
- Parameter yang menyatakan luasnya distribusi obat.
Vd = volume distribusi
Adalah volume cairan tubuh yang pada akhirnya obat terdistribusi
Vd = Jumlah obat dalam
tubuh
Jumlah obat dalam
darah
Volume distribusi
merupakan parameter penting dalam farmakokinetik. Salah satu kegunaannya ialah
untuk menentukan dosis obat yang diperlukan untuk memperoleh kadar obat dalam
darah yang dikehendaki. Obat-obat dengan Vd kecil akan menghasilkan kadar dalam
darah yang lebih tinggi, sedangkan untuk obat dengan Vd besar akan menghasilkan kadar dalam darah
yang lebih rendah.
Sifat Vd
- Vd obat bersifat individual
Walaupun obatnya sama, tetapi volume distribusi orang per orang tidak sama, karena berat badan tidak sama (volume cairan tubuh tidak sama). - Vd obat pada umumnya bukan volume sebenarnya dari cairan atau ruangan yang ditempati oleh obat. Obat tidak hanya terdapat di dalam darah, maka Vd obat bukan merupakan volume sebenarnya dari cairan yang ditempati oleh obat.
- Jika obat hanya terdistribusi dalam darah, maka Vd = volume darah ( volume plasma)
- Di dalam tubuh terdapat material hayati atau biologi yang dapat mengikat obat, antara lain : protein.
- Protein terdapat dalam jaringan dan
plasma.
Protein plasma yang berperan penting dalam mengikat obat → Albumin.
Albumin merupakan protein sederhana → protein yang hanya terdiri asam
amino
( Protein kompleks bukan hanya terdiri dari asam amino tapi juga
senyawa-senyawa lain selain asam amino, seperti: lipoprotein, glikoprotein,
hemoglobin).
Albumin banyak terdapat
di dalam plasma (albumin merupakan proporsi terbesar dari protein plasma).
- Perikatan obat bersifat reversible (dapat balik) dan tidak spesifik ( satu tempat perikatan dapat dipakai oleh lebih dari satu jenis obat)
Berdasarkan sifat tersebut, maka menunjukkan bahwa obat yang telah
terikat oleh albumin dapat terdesak (pendesakkan =displacement) oleh obat lain
yang terikat pada tempat yang sama, tetapi memiliki afinitas yang lebih besar (afinitas = kecenderungan obat untuk membentuk
senyawa).
Faktor-faktor yang mempengaruhi pengikatan obat :
1. Tergantung pada kadar obat
2. Tergantung pada kadar protein
3. Tergantung pada afinitas obat
terhadap protein.
4.
Tergantung pada jumlah tempat
pengikatan
1.
Absorpsi obat terutama yang
terionisasi kuat di dalam saluran cerna
2. Distribusi obat
3.
Pengangkutan obat atau senyawa
endogen yang tidak larut dalam air.
Protein dalam air berupa koloid → tidak mengendap
Protein akan mengikat mengikat obat, sehingga walaupun obat tidak larut
air, tetapi obat akan terbawa oleh protein.
Ex : Hormon kortikosteroid → didukung oleh protein, maka dapat berada
dalam darah. Kortikosteroid tidak larut air.
BIOTRANSFORMASI
Biotransformasi
: perubahan obat menjadi senyawa lain (metabolit)
Drug →
Metabolit
Biotransformasi
atau metabolisme obat ialah proses
perubahan struktur kimia obat yang terjadi di dalam tubuh dan dikatalisis oleh
enzim.
- Kadar obat mengalami biotransformasi, maka kadar obat menurun.
- Biotransformasi pada umumnya terjadi dalam hati (dalam hati terdapat enzim yang dapat menjalankan biotransformasi)
- Biotransformasi yang terjadi selama proses absorpsi → efek lintas pertama (First Pass Effect)
- Efek lintas pertama mengurangi bioavailabilitas (BA, ketersediaan biologi yaitu persentase obat yang secara utuh mencapai sirkulasi umum untuk melakukan kerjanya).
- Untuk obat yang mengalami First pass Effect → obat diberikan secara intra muscular, menuju jantung → ke seluruh tubuh → hati → biotransformasi.
Reaksi-Reaksi Biotransformasi
1. Reaksi Fase I ( Reaksi Non Sintetik )
a.
Oksidasi : alcohol, alehida, asam dan
zat hidratarang dioksidasi menjadi CO2 dan air. System enzim oksidatif
terpenting di dalam hati adalah cytochrom P 450, yang bertanggung jawab atas
benyaknya reaksi perombakan oksidatif.
b.
Reduksi : misalnya, klorhidrat
direduksi menjadi trikloretanol, vitamin c menjadi dehidroascorbat.
c.
Hidrolisa: molekul obat mengikat 1
molekul air dan pecah menjadi dua bagian, misalnya penyabunan ester oleh
esterase, gula oleh karbohidrase (maltese, dll) dan asam karbonamida oleh
amidase.
2. Reaksi Fase II ( Reaksi
Sintetik/Reaksi Konjugasi )
Molekul obat bergabung dengan suatu molekul yang terdapat di dalam tubuh
sambil mengeluarkan air. (asetilasi, sulfatasi, glukuronidasi, metilasi)
Ex : senyawa endogen → kolekalsiferol → vitamin D3
Sifat
Metabolit
- Sifat metabolit pada umumnya lebih polar daripada senyawa induknya atau senyawa asalnya, sehingga lebih mudah diekskresi atau lebih mudah dikeluarkan bersama urine.
- Pada umumnya aktifitas farmakologinya lebih lemah dari pada senyawa asalnya.
Metabolit Obat yang aktif Secara
farmakologis
- Terdapat juga obat-obat yang baru
mempunyai efek farmakologis setelah obat tersebut mengalami metabolisme di
hepar.
Ex : Azatioprin di dalam tubuh akan dimetabolisme oleh hepar menjadi merkaptopurin yang aktif sebagai obat sitostatika. - Obat- obat yang aktif setelah di metabolisme oleh hepar disebut Prodrug.
- Ada juga obat-obat yang metabolitnya
mempunyai efek farmakologis yang sama dengan obat asal.
Ex : Fenasetin akan di metabolisme dalam hepar menjadi paracetamol yang sama-sama mempunyai efek analgesik.
