Kombinasi Obat Antidiabetik Oral

TERAPI KOMBINASI OBAT ANTIDIABETIK ORAL

Pada keadaan tertentu diperlukan terapi kombinasi dari beberapa obat anti diabetik oral (ODA) atau ODA dengan insulin. Kombinasi yang umum adalah antara golongan sulfonilurea dengan biguanida. Sulfonilurea akan mengawali dengan merangsang sekresi pankreas yang memberikan kesempatan untuk senyawa biguanida bekerja efektif. Kedua golongan obat antidiabetik oral ini memiliki efek terhadap sensitivitas reseptor insulin, sehingga kombinasi keduanya mempunyai efek saling menunjang. Pengalaman menunjukkan bahwa kombinasi kedua golongan ini dapat efektif pada banyak penderita diabetes yang sebelumnya tidak bermanfaat bila dipakai sendiri-sendiri.

Tabel 3.Terapi Kombinasi Obat Anti Diabetik Oral

DRUG	AVAILABLE DOSAGE STRENGTH	MAXIMUM DAILY DOSE
Glipizide/Metformin (Metaglip®, generic)	2.5 mg/250 mg, 2.5 mg/500mg, 5 mg/500 mg tablets	20 mg/2000 mg per day
Glyburide/ Metformin (Glucovance®, generic)	1.25 mg/250 mg,2.5mg/500mg, 5 mg/500 mg tablets	20 mg/2000 mg per day
Rosiglitazone/Metformin (Avandamet®)	2 mg/500 mg, 2 mg/1000 mg, 4 mg/500 mg, 4 mg/1000 mg tablet	8 mg/2000 mg per day
Pioglitazone/Metformin (ActoPlus Met®)	15 mg/500 mg, 15 mg/850 mg tablets	45 mg/2550 mg per day
Pioglitazone/Glimepiride (Duetact®)	30 mg/2 mg, 30 mg/4 mg tablets	30 mg/4 mg per day
Rosiglitazone/Glimepiride (Avandaryl®)	4 mg/1mg, 4 mg/2 mg, 4 mg/4 mg,8 mg/2 mg, 8 mg/4 mg tablets	8 mg/4 mg per day
Sitagliptin/Metformin (Janumet®)	50 mg/500 mg, 50 mg/1000 mg tablets

Interaksi obat

Interaksi obat yang mungkin timbul dari pemakaian insulin dengan obat antidiabetik oral atau dengan obat yang lain dapat dilihat pada referensi yang lebih detil, misalnya BNF terbaru, Stokley's Drug Interactions dan lain sebagainya. Obat-obat tersebut di bawah ini merupakan contoh obat-obat yang dapat meningkatkan kadar glukosa darah sehingga memungkinkan adanya kebutuhan peningkatan dosis insulin maupun obat antidiabetik oral yang diberikan.

Tabel 4.Obat yang dapat menyebabkan hiperglikemia

Alkohol (kronis) Amiodaron Asparaginase ++ Antipsikotik atipikal Beta-agonis ++ Kafein Calcium channel blockers + Kortikosteroid +++ Siklosporin ++ Diazoxida +++ Estrogen +++ Fentanil Alfa-Interferon

Laktulosa Litium + Diuretika tiazida +++ Niasin and asam nikotinat ++ Kontrasepsi oral ++ Fenotiazin + Fenitoin ++ Amina simpatomimetik ++ Teofilin Preparat Tiroid + Antidepresan trisiklik

Keterangan (diadaptasi dari Bressler and DeFronzo, 1994):

+ kemungkinan bermakna secara klinis. Studi/laporan terbatas atau bertentangan.

++ bermakna secara klinis. Sangat penting pada kondisi tertentu.

+++ berpengaruh bermakna secara klinis.

Obat atau senyawa-senyawa yang dapat meningkatkan risiko hipoglikemia sewaktu pemberian obat antidiabetik oral golongan sulfonilurea antara lain: insulin, alkohol, fenformin, sulfonamida, salisilat dosis besar, fenilbutazon, oksifenbutazon, dikumarol, kloramfenikol, senyawa-senyawa penghambat MAO (Mono Amin Oksigenase), guanetidin, steroida anabolik, fenfluramin, dan klofibrat. Hormon pertumbuhan, hormon adrenal, tiroksin, estrogen, progestin dan glukagon bekerja berlawanan dengan efek hipoglikemik insulin. Disamping itu,beberapa jenis obat seperti guanetidin, kloramfenikol, tetrasiklin, salisilat,fenilbutazon, dan lain-lain juga memiliki interaksi dengan insulin, sehingga sebaiknya tidak diberikan bersamaan dengan pemberian insulin, paling tidak perlu diperhatikan dan diatur saat dan dosis pemberiannya apabila terpaksa diberikan pada periode yang sama.

Tabel 5.Obat yang dapat menyebabkan hipoglikemia

Asetaminofen Alkohol (akut) Steroid Anabolik Beta-blockers Biguanida Klorokuin Klofibrat Disopiramida Guanetidin Haloperidol Insulin Litium karbonat

Inhibitor Monoamin oksidase Norfloxacin Pentamidin Fenobarbital Fenotiazin Prazosin Propoksifen Kinin Salisilat Sulfonamida Sulfonilurea Antidepresant trisiklik

Drug-Drug Interactions

1. Klorpropamid vs alkohol è efek disulfiram (efek antabuse)
   MK: proses perombakan enzimatis dari alkohol di hati akan terhambat pada fase asetaldehid, sehingga jumlah asetaldehid dalam darah meningkat. Efek yang terjadi berupa nyeri kepala, jantung berdebar, flushing, berkeringat.
   Rx : C₂H₅OH à CH₃CHO à CH₃COOH
   Peningkatan ini akan merangsang pelepasan prostaglandin.
2. Sulfonilurea vs akarbose è meningkatkan efek hipoglikemi
   MK: sulfonilurea merangsang sel beta untuk melepaskan insulin yang selanjutnya akan merubah glukosa menjadi glikogen.
   Dengan adanya akarbose akan memperlambat absorbsi & penguraian disakarida menjadi monosakarida à insulin >> daripada glukosa à hipoglikema meningkat.
3. Sulfonilurea vs antasid è absorbsi sulfonilurea meningkat
   MK: interaksi ini terjadi pada proses absorbsi, yaitu antasid akan meningkatkan pH lambung. Peningkatan pH ini akan meningkatkan kelarutan dari sulfonilurea sehingga absorbsinya dalam tubuh juga akan meningkat.
4. Insulin vs CPZ è glukosa darah meningkat
   MK: CPZ akan menginaktivasi insulin dengan cara mereduksi ikatan disulfida sehingga insulin tidak dapat bekerja.
5. Sulfonilurea vs Simetidin è hipoglikemi
   MK: simetidin menghambat metabolisme sulfonilurea di hati sehingga efek dari sulfonilurea meningkat.
6. Sulfonilurea vs Alupurinol è hipoglikemi
   MK: Alupurinol meningkatkan t1/2 dari klorpropamid. Hipoglikemia dan koma dapat dialami oleh pasien yang mengkonsumsi gliclazide dan alupurinol.
7.  Antidiabetika vs Sulfonamida è peningkatan efek hipoglikemia.
   MK: Sulfonamida dapat menggantikan posisi dari sulfonilurea dalam hal pengikatan pada protein dan plasma sehingga sulfonilurea dalam darah meningkat.
8. Gemfibrozil vs Glimepirid è hipoglikemi
   MK: Gemfibrozil menghambat metabolisme glimepirida pada sitokrom P450 dengan isoenzim CYP2C9 yang merupakan perantara metabolisme dari glimepirida dan antidiabetika golongan sulfonilurea lainnya seperti glipizida, glibenklamida & gliklazida sehingga efek hipoglikemi meningkat.
9. Sulfonilurea vs kloramfenikol è hipoglikemi akut
   MK: kloramfenikol dapat menginhibisi enzim di hati yang memetabolisme tolbutamid dan klorpropamid. Hal ini menyebabkan terjadinya akumulasi di dalam tubuh, waktu paruh akan semakin panjang.
10. Sulfonilurea vs Probenesid è hipoglikemi
    MK: probenesid dapat mengurangi ekskresi renal dari sulfonilurea sehingga waktu paruhnya semakin panjang.
11. Sulfonilurea vs Klofibrate è efek sulfonilurea meningkat dengan adanya klofibrate.
    MK: berdasarkan pemindahan sulfonilurea dari ikatan protein plasma, perubahan ekskresi ginjal dan penurunan resistensi insulin.
12. ADO vs Diuretik Tiazid è meningkatkan kadar gula darah
    MK: berdasarkan penghambatan pelepasan insulin oleh pankreas.
13. ADO vs Ca channel bloker è hiperglikemia
    MK: menginhibisi sekresi insulin dan menghambat sekresi glukagon, terjadi perubahan ambilan glukosa dari hati dan sel-sel lain, kadar glukosa dalam darah meningkat mengikuti pengeluaran katekolamin sesudah terjadinya vasodilatasi, dan perubahan metabolisme pada glukosa.
14. Tolbutamid vs Sulfipirazone è Hipoglikemia
    MK: sulfipirazone menghambat metabolisme tolbutamid di hati.
15. Repaglinide vs Klaritromisin (makrolida) è efek repaglinide meningkat
    MK: Klaritromisin menghambat metabolisme repaglinide dengan menginhibisi sitokrom P450 isoenzim CYP3A4.
16.  ADO vs SSRIs è Hipoglikemi
    MK: Fluvoxamine menurunkan kliren dari tolbutamid dengan menghambat metabolismenya oleh sitokrom P450 isoenzim CYP2C9, sehingga terjadi peningkatan kadar plasma. Sehingga efek hipoglikeminya meningkat.
17. Pioglitazon vs kontrasepsi oral è mengurangi komponen hormon sampai 30%, berpotensi mengurangi efektivitas kontrasepsi.
    MK: pioglitazon menginduksi Sistem sitokrom P450 isoform CYP3A4 yang merupakan bagian yang bertanggung jawab terhadap metabolisme kontrasepsi, oleh karena itu obat-obat yang lainnya yang dipengaruhi oleh sitokrom P450 juga dapat berinteraksi.
18. Rosiglitazon vs NSAID è resiko edema meningkat.
    MK: Rosiglitazon & obat-obat NSAID sama-sama sebabkan retensi cairan, sehingga kombinasi keduanya dapat meningkatkan resiko edema.
19. Glibenklamid vs Fenilbutazon è Efek hipoglikemia glibenklamid diperpanjang.
    MK: Fenilbutazon menghambat ekskresi renal dari glibenklamid, sehingga dapat bertahan lebih lama dalam tubuh & memperpanjang t1/2 glibenklamid.
20. Glibenklamid vs ocreotide è ocreotide memiliki efek hipoglikemia, sehingga dosis glibenklamid yang digunakan dapat dikurangi dosisnya.
    MK: ocreotide menginhibisi aksi dari glukagon.

DAFTAR PUSTAKA

1. InfoPOM BADAN PENGAWASAN OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK  INDONESIA.Volume : IV Edisi 5: Mei 2003
2. Pharmaceutical care untuk penyakit Diabetes Mellitus Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan Klinik DIRJEN Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan DEPKES RI 2005
3. Oral Antidiabetic Agents [Developed - April 1994; September 1995 revised; June 1996; June 1997; June 1998; July 1999; June 2000; June 2001; September 2001; July 2002; June 2003; October 2007revised; November 2007, February 2008] MEDICAID DRUG USE REVIEW CRITERIA FOR OUTPATIENT USE
4. Anonim., InfoPOM Antidiabetik Oral, Volume : IV Edisi 5: Mei 2003, Badan Pengawasan Makanan dan Obat.
5. Stockley. I.H., Stockley’s Drug Interactions, 2005, University of Nottingham Medical School, Nottingham, UK, Pharmaceutical Press.